Les deux représentants du football tunisien dans la Champion’s League africaine, l’Espérance sportive de Tunis et l’Etoile sportive du Sahel, ont connu, le 19 septembre 2021, les noms de leurs adversaires dans le cadre du deuxième tour préliminaire.

L’Espérance affrontera l’Union libyenne alors l’Etoile sera opposée au club de l’armée du Rwanda. Les rencontres aller en dehors de la Tunisie auront lieu entre le 15 et le 17 octobre. Les matchs retour auront lieu à Tunis deux semaines plus tard.